Synthèse et subtil distinguo de l’activité du COVID_19 in situ – Solutions selon l’approche intégrative

 

Les complications cardiovasculaires apparaissent rapidement comme une menace clé dans la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en plus des maladies respiratoires. Les mécanismes qui sous-tendent l’effet disproportionné de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sur les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires restent toutefois mal compris.

Aux dernières nouvelles cliniques, le SRAS-CoV-2 semble infecter l’hôte en utilisant le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), qui est exprimé dans plusieurs organes, dont le poumon, le cœur, le rein et l’intestin. Les récepteurs ACE2 sont également exprimés par les cellules endothéliales.

 

ACE2 et COVID-19 : état des lieux

L’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ACE2) est une protéine (carboxypeptidase) homologue de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (appelée historiquement ACE, qu’on devrait maintenant renommer ACE1) décrit pour la première fois en 2000. L’ACE2 régule négativement le système rénine-angiotensine et agit comme une protéine de clairance de l’angiotensine II (aussi appelée angiotensine, peptide actif, avec effet vasoconstricteur, pro-fibrosant, pro-inflammatoire et stimulant la sécrétion d’aldostérone via une fixation sur le récepteur AT1) en la convertissant en angiotensine qui est un peptide actif mais ayant des propriétés opposées à celles de l’angiotensine II.

Pour qu’un coronavirus puisse entrer dans une cellule et l’infecter, il faut que celui-ci (par l’intermédiaire de ses protéines de spicule) reconnaisse un récepteur (protéines, lipides, carbohydrates) présent au niveau de la cellule. L’ACE2 semblent être la porte d’entrée du COVID-19 dans l’organisme humain et agirait donc comme récepteur au COVID-19.

Ainsi, du fait de la fixation du COVID-19 sur ACE2, le virus entrainerait une diminution de l’activité d’ACE2, cette baisse d’activité ayant été rapportée comme facteur aggravant les lésions inflammatoires d’organes induites par le COVID-19, en particulier pulmonaires. Une étude animale a observé une diminution des taux d’ACE2 dans des poumons de souris après administration du SARS-coronavirus, concomitante d’une aggravation des fonctions respiratoires de celles-ci.

Certaines études animales ont retrouvé également une corrélation positive entre le niveau d’expression d’ACE2 et le risque de déclarer une infection à COVID-19. Par conséquent, le niveau d’expression d’ACE2 pourrait jouer un rôle dans le risque de déclarer une infection à COVID-19 et le risque de développer une forme plus sévère de la maladie.

On observe également que le recrutement des cellules immunitaires, soit par infection virale directe de l’endothélium, soit par médiation immunitaire, peut entraîner un dysfonctionnement endothélial généralisé associé à l’apoptose.

En clair, le dysfonctionnement endothélial est un point déterminant principal du dysfonctionnement microvasculaire en déplaçant l’équilibre vasculaire vers plus de vasoconstriction avec une ischémie d’organe subséquente, une inflammation avec œdème tissulaire associé et un état pro coagulant.

 

Un virus « pas comme les autres »

D’autres recherches publiées dans la revue Science vont dans le même sens, évoquant une maladie systémique et un virus qui agit d’une manière différente de tous les autres pathogènes vus jusqu’ici.

Cette stratégie pourrait être particulièrement pertinente pour les patients vulnérables présentant un dysfonctionnement endothélial préexistant, qui est associé au sexe masculin, au tabagisme, à l’hypertension, au diabète, à l’obésité et à des maladies cardiovasculaires établies, qui sont tous associés à des résultats indésirables dans COVID-19.

Une stratégie phyto thérapeutique et micro nutritionnelle – quelques perspectives de choix

Les phytostérols, bien que décriées, présentent une protection cardiovasculaire intéressante.

En raison de leur structure chimique proche, les phytostérols entravent l’absorption du cholestérol en occupant ses sites d’absorption dans l’intestin. Un apport quotidien de 1,5 à 2 g de phytostérols permet une diminution significative du LDL cholestérol (jusqu’à 15 %) et une amélioration du rapport HDL / LDL. L’autorité européenne (EFSA) a validé une allégation santé des phytostérols dans cette indication. Dans le contexte qui nous occupe, les phytostérols sont très utiles pour limiter l’impact des cytokines pro inflammatoires présentes dans le tissu endothélial.

Associée à l’hydroxytyrosol, principe extrait de l’huile d’olive, ce dernier a été identifié comme l’antioxydant le plus puissant de la nature parmi tous les polyphénols in vitro. En particulier, l’hydroxytyrosol s’est avéré être le composant anti-inflammatoire clé de l’extrait d’huile d’olive et a précédemment montré qu’il inhibait l’expression des médiateurs pro-inflammatoires, des cytokines et des chimiokines.

Pour agir de manière ciblée sur les effets systémiques du covid-19, je suggère l’apport du kudzu (Pueraria lobata) inhibiteur de l’ECA et du TNFα (Tumor Necrosis Factor α) qui stimule l’expression de molécules d’adhérence et la production de chimiokines par les cellules endothéliales permettant le recrutement des leucocytes sanguins (neutrophiles, éosinophiles, monocytes ou les NK) vers le foyer inflammatoire.

Il semble maintenant admis qu’ACE2 est la porte d’entrée du COVID-19 et on peut donc légitiment se poser la question de cibler pharmacologiquement ACE2, en diminuant son expression tissulaire, (en particulier pulmonaire) dans l’optique d’une prévention des infections à COVID-19 ou d’une diminution de la sévérité en cas d’infection déjà contractée.

Les polyphénols du sureau (Sambucus nigra L.) inhibent de manière dose dépendante le virus H1N1. On pourrait envisager la même activité sur le COVID-19. Cette manifestation est plus particulièrement liée à leur teneur en flavonoïdes qui se lie au virus H1N1, ce qui empêche par conséquent l’entrée du virus dans la cellule hôte.

Les polyphénols de sureau semblent agir à deux niveaux : tout d’abord, en neutralisant l’activité des hémagglutinines, glycoprotéines antigéniques présentes à la surface du virus et responsables de la fixation de la particule virale à un récepteur situé sur la cellule cible. Quand ces dernières sont désactivées, les virus ne peuvent plus entrer dans les cellules hôtes et donc se répliquer. Mais aussi en stimulant le système immunitaire par augmentation de la production de cytokines par les monocytes (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10).

Comme évoqué, le dysfonctionnement des cellules endothéliales joue un rôle important dans l’initiation et le développement des maladies cardiovasculaires. In vitro, l’incorporation des anthocyanes dans ces cellules augmente la protection de celles-ci contre le stress oxydatif, cause majeure de leur dysfonctionnement.

Le cyprès (Cupressus semperivens L) renferme des proanthocyanidines (PAC) qui présentent des qualités antivirales exceptionnelles.

Le mode d’action des proanthocyanidines est double :

  • D’une part, elles entravent l’adhésion des virus sur leur cellule hôte, limitant ainsi la réplication
    virale,
  • D’autre part, elles induisent une lyse des virus, ce qui permet la diminution rapide de la charge virale

 

En conclusion

Les préoccupations théoriques entre ACE2, médicaments IEC/ARAII et le COVID-19 méritent des recherches beaucoup plus détaillées et dédiées. Beaucoup d’inconnues sont encore à l’étude, s’agissant de l’influence iatrogénique des cibles pharmacologiques et thérapeutiques potentielles.

Dans l’immédiat, la consolidation immunitaire systémique via l’association de molécules adaptées au soutien immunitaire, reste pour ma part la seule issue favorable à l’éradication virale.

Instaurer une réponse immunomodulante consiste de facto à agir sur le tourbillon des cytokines pro-inflammatoires, sachant que le développement de la réponse immunitaire en est tributaire.

La perspective de la mise au point d’un vaccin et de la résolution du COVID-19 demeurant incertaine, la voie prophylactique est la voie à explorer sans condition. Elle consiste à fournir à l’organisme des molécules issues de la pharmacognosie et de la phytochimie dont les profils ont été cités plus haut. Leur activité in situ est sans danger, bien au contraire.

Rappelons surtout la notion essentielle du « terrain » et je ne peux m’empêcher de citer la réflexion attribuée à Pasteur durant les derniers jours de sa vie, à son ami le Dr Renon :

« Béchamp avait raison, le microbe n’est rien, le terrain est tout. »

Il aurait même ajouté : « C’est Claude qui a raison », en parlant de Claude Bernard.

 

Simon Reboh, Ph.D

TCM MD –  Nutritional Neuroscientist & Pharmacist

 Références

1. Hu F, Koon C, Chan JY, Lau K, Fung K. The cardioprotective effect of danshen and gegen decoction on rat hearts and cardiomyocytes with post-ischemia reperfusion injury. BMC Complementary and Alternative Medicine 2012, 12:249 (10 December 2012)

2. Liu, L.H., Liu, F.Q., Tian, H., 2008. Clinical observation of puerarin decoction in treating hyperlipoproteinaemia. Hebei Journal of Traditional Chinese Medicine 30, 804–805.

3. ROSCHEK Jr. B et al. Elderberry
flavonoids bind to and prevent H1N1 infection in vitro.
Phytochemistry. 2009 ; 70 (10) : 1255-1261.

4. ZAKAY-RONES Z et al.
Inhibition of several strains of influenza virus in vitro and Reduction of symptoms by an elderberry extract (Sambucus nigra L.) during an Outbreak of Influenza B Panama. J Altern Complement Med. 1995 ; 1 (4) : 361-9

5. YOUDIM KA et al.
Incorporation of the elderberry anthocyanins by endothelial cells increases protection against oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2000 ; 29 (1) : 51-60

6. CLEMENT C. Mise en évidence et recherche du mode d’action antivirale d’un proanthocyanidol. Mémoire
CNAM, CRA, Clermont-Ferrand, 1993.

7. Monteil V KH – Prado P – Hagelkrüys A et al.
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https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf

8. Flammer AJ – Anderson T – Celermajer DS et al.
The assessment of endothelial function: from research into clinical practice.
Circulation. 2012; 126: 753-767

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